ALS　第１章　ALS Reversals

本ホームページは、デューク大学医学部神経内科付属病院のホームページの中のモジュール 4.ALSの逆転 (elucidat.com)を翻訳しています。素人が自分の治療と勉強のために訳したページですので、ご了承ください。

introduction

ALSは伝統的に、容赦なく進行する病気であると説明されてきました。ALS患者間の進行速度や、ALS患者内でも進行速度にばらつきがあることは、今ではよく知られています(詳細については、この記事をお読みください)。あまり知られていないのは、一部の患者がALSから回復できるという事実です。

今日現在、Bedlack博士は、ALS患者55人の診断、障害への進行、および失われた運動機能の劇的な回復を確認しました。私たちはこれを「ALS reversals」と呼び、世界中の研究者と協力して、これらの回復がどのように起こったのか、どうすればより頻繁に起こすことができるのかを理解しようとしています。

このモジュールでは、ALSの部分的または完全な回復を経験したALS患者のケースについて説明します。

Introduction Video

第１節　進行を理解する

デュークALSクリニックを率いて最初の数年間で、ベッドラック博士はALSの進行が患者によって大きく異なる可能性があることを知りました。

Bedlack博士の証言

「私がデューク大学の神経科研修医となり、最初の患者を診た1997年頃は、ALSについて何も知りませんでした。それは私が医師としてのキャリアで見た中で最も困惑するような話であり、最も信じられない検査だと思いました。

私は研修医であるとき、より経験のある医師の指導の下で働くことになるので、指導医に症例を紹介したことを覚えています。そして、指導医が入ってきて、こう言いました、「なぜこんなことが起きているのかわかりません。この病気になった人は残念ながら常に急速に進行する障害と生存期間の短縮を経験するしかなく、私たちにできることは、『家に帰って、自分の身の回りのことを片付けてくれ』と言う以外に何もないんです。」

Bedlack博士が診察する患者が増えれば増えるほど、進行は患者によって大きく異なり、さらには病気のさまざまな時期に個々の患者でさえも異なる可能性があることに気づきました。

彼は全国の仲間と協力して、個人の進行のばらつきを研究しました。彼のチームは、「プラトー」(機能が安定している期間)が非常に一般的であり、時には数か月続く可能性があることを示すことができました。

彼のチームはまた、個々の機能が回復する小さな「reversals」が発生する可能性があることを示しましたが、これらは通常、それほど長くは続きませんでした。

2011年:ALSのターニングポイント

2011年、Bedlack博士は初めて、完全な麻痺と死に瀕しながら、その後、失われた運動機能を完全に永久に回復させたALS患者に出会いました。彼は、このような劇的な「ALS reversals」を定義し、それらを研究するために世界中の同僚と協力し始めました。

進行の変動性の理解と定量化

ALSの進行の変動性をよりよく理解し、定量化するために、Bedlack博士はマサチューセッツ総合病院やPatientsLikeMeグループと協力しました。彼らは、PRO-ACTデータベースに登録されている 人々を対象に、時間の経過とともに測定されたあらゆる種類のものを含む大規模な研究を実施しました。

最も一般的な測定方法はALSFRS-Rスコアです。次の例は、とある患者の ALSFRS-R スコアの時間変化を表しています。

上の図は、試験でプラセボを投与された1人の患者(500日以上)のALSFRS-Rスコアの推移を示しています。彼らの進行が一直線で下がったわけではないことは明らかです。病気が大きく進行した期間(350日目から400日目の間)や、安定した期間(400日目から550日目の間)、さらには彼らが失われた機能を回復するように見えた期間(550日目から600日目)さえあります。

上のグラフでは、1人の患者だけでなく、データベース全体を見ています。これらの異なる曲線は、ALSFRS-R の安定性または改善の程度が異なる時間持続する患者の割合を表しています。ALSの患者は、短期間で安定しているか、あるいは少しでも改善することが非常に一般的です。大幅な改善が長期間続くことは非常にまれです。

ルー・ゲーリッグ自身も、ALSのわずかな一時的な改善を経験しました。その話はこちらで読むことができます。

※PRO-ACTデータベースには、過去の臨床試験に参加した数百人のALS(PALS)患者の情報が含まれています。

参考文献

ダン・ジョセフの『Last Ride of the I ron H orse: How Lou Gehrig fought ALS』(2019年)という本は、ロウ・ゲーリッグのアスリートとしてのキャリアの最後の1年(1938年)を分析しています。この本で語られている驚くべきことの一つは、彼がALSの症状が突然、そして大幅に改善したのが1ヶ月だったということです。

結論

結局、 ALSは、常に一直線に進行するとは限らないことを理解することが重要です。これまで見てきたように、まったく進行しない期間や、短時間で少しでも改善する期間がある可能性すらあるのです。

しかし、2011年、Bedlack博士は、彼が予想もしなかった最初の症例、つまり進行性ALSからの劇的で永続的な回復した症例があることを発見しました。

第２節　ALS Reversals事例の紹介

この病気の変動性と予測不可能な進行を念頭に置きながら、ALS Reversalsの事例について学ぶことができたことは、Bedlack博士にとって前向きな驚きでした。

ネルダ・バス:目を見開かせてくれた患者

ベッドラック博士が最初に遭遇した ALS reversalは、Nelda Bussという患者でした。エネルギーヒーラーのDean KraftのウェブサイトでエネルギーヒーリングのALSUntangledレビューを行っているときに彼女に出会いました。

証言

次のビデオでは、Bedlack博士のナレーションによるNeldaさんお魅力的な物語を見ることができます。

彼女の医療記録を半分ほど読み終えた頃、妻に向かって「信じられない」と言った時の気持ちが忘れられません。つまり、彼女は進行性の衰弱や運動ニューロンの広範な喪失を示し、彼女の症状を引き起こす他の原因を見つけるために多くの検査を行っていながら異常が見つかっていなかったことから、この女性がALSを患っていて、ALSが進行していて、そしてビデオで語っているように本当に改善したことは明らかでした。

このケースで私は何をしたらいいでしょうか? 私はさらなる研究のためにそれを提出しますか?

もう、答えはおわかりでしょう。

Bedlack博士

おすすめ動画

このビデオでは、現在70代のネルダがどれだけ元気に過ごしているかを自分の目で確かめることができます。

研究する価値がある

病気に対して予想外に抵抗力を持つ人を研究し、その研究が新たな治療法につながった例は前例があります。その一例がHIVエリートコントローラーです。

Bedlack博士

医師たちは、HIVに感染した人の中には、発症にいたらなかった人がいることに気づきました。優れた抗ウイルス薬が登場しても、これらの人々はそれらを服用せず、それでも病気を制御することができました。これらの患者は、エリートコントローラーとして知られるようになりました。（ウイルスに感染するすべての人の約1%）十分な研究の結果、これらのエリートコントローラーの多くがccr5と呼ばれる遺伝子に同じ異常を持っていることが判明しました。

科学者たちは、その遺伝子が何をしているのかを知ることに興味を持ちました。彼らは、この遺伝子がすべての細胞の表面にあるタンパク質、つまりCCR5タンパク質をコードしており、それによってHIVが人の細胞に侵入することを可能にしていることを発見しました。ccr5遺伝子が異常な人では、このタンパク質が異常であるため、ウイルスが細胞に侵入しにくくなります。ある製薬会社がこの新しい知識をつかみ、この受容体をブロックする薬を作り、今ではHIVに感染するすべての人を助けています。

結論

これらのALS reversalsを研究することは、研究者が同様のブレークスルーを発見するのに役立つ可能性があります。ALSをリバースさせた患者が共通して持っている何かをがALSを逆転させる 治療につながる可能性が非常に高いです。

ALS リバーサルの定義

何かを研究するための最初のステップは、 それをどのように定義するかを明らかにすることです。Bedlack’博士のケースでは、ALS reversalsとしてラベル付けするための高いハードルを設定しています。下の画像でわかるように、それは3つの項目に分かれています。

疑似病例の排除

まず第一に、ベッドラック博士はALSに似た病気の可能性を除外して、ALSの診断を確定する必要があります。

病状の進行

次に、患者の診察記録が病気がある程度の障害まで進行した という客観的な証拠を示さなければなりません。

回復の証明

第三に、失われた運動機能と少なくともある程度の障害の劇的かつ持続的な回復の証拠がなければなりません。

ALSの回復を探求する中で、Bedlack博士は次のような症例をみてきました。

  • 気管切開を受け、人工呼吸器に依存していた人で、その後、自力で呼吸できるほどに改善した人
  • 嚥下ができず、水分補給と栄養を栄養チューブですべて摂取しなければならなかったにも関わらず、今では正常に飲み込むことができるようになった人
  • 話す能力を失い、音声生成装置を使わなければならなかった人々で、今では力を取り戻し、普通に話すことができるようになった人
  • 車いすだった人たちが、歩いたり走ったりできるようになった人

どうやって症例を見つけるか

さまざまなメディアを通じて:

alsreversals.org で広告を掲載します。

ALSについて話し合い、意識を高めるための講演を行います。これらのおかげで、通常は一連のレコードを見ることができます。

他の医師や患者コミュニティ向けにウェビナーを開催します。

これらのおかげで、Bedlack 博士は世界中の人々と協力して、2021年12月22日現在で55のALS reversalsを確認することができました。

STEP3 ALS Reversals 仮説

主な仮説

誤診

誤診は、 他のほとんどの医師が正しいと考えている仮説です。 通常、 これらの人々は最初からALSにかかったことはなく、誤診 され、 専門家でも区別できないALSと非常によく似た何かを持っていたと考えられています。

しかし、もしそうであれば、なぜそれが以前に説明されていなかったのか、そしてなぜ私はそれを検査するのがとても難しいのでしょうか。

内因性メカニズム

この2つ目の説明は、HIVエリートコントローラーと同様に、 これらの人々について病気に耐性のある何か他とは異なる何かが存在するかもしれないという考えに基づいています。そして、ALSにかかったとき、体がそれを撃退して回復できるのかもしれません。

効果的な治療法

3つ目の説明は、 これらの人々が受けた治療の一部が実際に効果があったというものです。

最初の仮説に反駁する:なぜ私たちはこれらを疑似病例ではないと思うのか

  • ALSは、特定の病歴、検査所見、筋電図(EMG)所見、および疑似病例を除外する検査によって診断されます。ALSリバーサルプログラムのすべての患者はこの定義を満たしていました。
  • ALSの発症は1800年代に初めて報告されました。もし可逆的なALSのような疾患があったとしたら、今頃は説明されているはずです。
  • 私たちが確認したALSの回復の10%は、ALSまたは認知症の家族歴を持っていました。これは、典型的な進行性ALSの人々に見られるのと同じ割合です。

ALS Reversalsの研究（StAR）

ALSの逆転を説明する可能性のある内因性メカニズムを探すために、StARプログラムを作成しました。

私たちは、ALSの逆転を経験したできるだけ多くの人々 から生物学的サンプルを採取しようとしています。その目的は、遺伝学やマイクロバイオームなど、さまざまな要因を調査し、さまざまな質問をすることで、ALS reversalとなる前やその期間に、ALS reversal に貢献したと考えられる特有な環境を理解することです。

留意点

私たちは、これらのケースをできるだけ多く見つけ、初めてそれらをすべてデータベースに入れるようにしています 。これにより、ALS reversalを経験した人々と、より典型的なALSの進行を経験し、PRO-ACTやNational ALSレジストリなどの他の大規模なデータベースに含まれている人々からの情報を比較することができます。これらの患者で調査される情報には、人口統計、疾患の特徴、医学的問題の種類、服用している薬やサプリメントが含まれます。

これまでにわかっていること…

私たちはすでにいくつかのことを知っています。たとえば、収集した情報の一部を以下に示します。

年齢層

ALSの逆転を経験した人は、平均的なALS患者よりも若いことがわかっています。 大規模なデータベースでは、ALS患者の平均的な年齢は約60歳です。 ALS reversalsを経験した人は約50歳で、範囲は18〜75です

性別

これまでのところ、ALSの逆転は男性で発生する可能性が高いようです。

進行速度

興味深いことに、ALS reversalsを経験する患者は、改善が始まる前には、平均的なALS患者よりも早く進行する傾向がありました。この理由はまだ特定されていません。

治療方法

大規模なデータベースでより典型的なALSの患者と比較すると、ALS reversalsを経験した人は、特定の種類の治療を受けた可能性が高いようです。 最初の約39例の逆転症例を分析したところ、ALS reversalsを経験した人は、クルクミンがリストの一番にくるような特定の治療を共通して受ける可能性が高いことがわかりました。実際、クルクミンを服用している人のALS reversalsの症例は、 データベースで見つけることができるより典型的なALS治療を受けた人よりもはるかに多かったのです。

参考文献

私たちが研究したALS逆転の最初のグループの詳細については、こちらをご覧ください。

第４節　StARコラボレーション

遺伝学

前述したように、 ALS reversalsを経験した人々の遺伝子を見ることが重要です。

私たちは現在、唾液サンプルを収集することでそれを行っています。現在、ALS の逆転患者のほとんどからのサンプルがあり、マイアミ大学の共同研究者に送られています。

彼らは 、国立研究所の HEALTH CREAte コンソーシアムの一部です。全ゲノムシーケンシングを実施し、ALS reversal患者とより典型的な進行性ALS患者のすべての遺伝子を比較し ます

希望

 ALS reversalsを経験した人の中にある異なる遺伝子に焦点を合わせることは、この病気に対する抵抗性を提供する可能性のあるものになります。もし見つけることができれば、そのような遺伝子が何をしているのかを迅速に理解し、その機能を再現する治療法を設計することができます。

※2022年は結果を出せることを期待しています。

環境への曝露

ALS reversalsを経験した患者に仕事に関するアンケートを実施し、回答を比較しました。

これまでで最も興味深い発見の1つは、ALS reversalsは、大工やキャビネットメーカーなど、ある種の木工職人でもっとも見られやすいということです。

グラフ(右)でわかるように、より典型的な進行性ALSの人々と比較すると、ALSの逆転を経験した人々の生涯の仕事は、この木材関連のつながりを示しています。

しかし、 それが何を意味するのかはまだわかりませんが、いくつかの理論があります。

ニューロイメージング

NユーロイメージングALSの診断の過程で、人々は通常、脳と脊髄の写真を撮るために多くの画像検査を受けます。

この研究では、デューク大学の神経放射線科医と協力して、これらの写真を綿密にレビューし、ALSの逆転患者のうち、この疾患に関連する古典的な所見が何人あったかを把握しています。あるいは、これらの写真に、なぜこれらの人々が良くなったのかを教えてくれる重要な手がかりが他にもあるかどうか見てみましょう。

組織学

ALSの人は、脳と脊髄にかなりユニークな特徴を持っています。ALS reversalsを経験した人々もこのような変化を持っているのか、それともこれらの臓器の細胞になぜ良くなったのかを教えてくれる重要な手がかりがあるのかを知りたいのです。National Institutes of Health (NIH) Brain Bankとの協力により、ALS reversals患者が死後に遺体を提供すること ができるようになりました。このことが何年間は起こらないことを祈りますが、ALS reversalsを経験した人々が、ALSの逆転をより頻繁に起こす方法についてもっと研究することができるように、自分の体を提供することが選択できるようになりました。

腸内マイクロバイオーム

デューク・マイクロバイオーム・センターとのこの共同研究は、ALS reversals患者におけるマイクロバイオームを研究することを目的としています。腸内細菌叢は、胃や小腸、大腸などの消化管に生息する細菌、ウイルス、真菌のファミリーです。

重要

腸内細菌叢を構成する細菌が、潰瘍性大腸炎やクローン病 などの消化器疾患の原因であることは何年も前から知られていましたが、驚くべきことに、ここ数年で、マイクロバイオームがパーキンソン病やALSのような神経変性疾患実際にも役割を果たしているという証拠が出てきました。


腸内細菌叢がALSの進行に影響を与える可能性のあるメカニズムは、次のように複数あります。

α-シヌクレイン（α-Synuclein）:
主に神経細胞内に存在するタンパク質で、シナプスの機能に関与しています。
パーキンソン病などの神経変性疾患において、このタンパク質が異常に凝集し、レビー小体と呼ばれる構造を形成します。

β-アミロイド（Beta-Amyloid）:
アルツハイマー病に関連するタンパク質断片です。
アミロイド前駆体タンパク質（APP）から生成され、脳内で異常に蓄積すると、アミロイドプラークと呼ばれる構造を形成し、神経細胞の機能を阻害します。

理論的なだけでなく、3つの異なる研究グループが、腸内細菌叢を操作することにより、ALSのさまざまな動物モデルで疾患の進行過程を大幅に変更することができました。これらの研究は、

1.マウスのALSの調節における腸内細菌叢と代謝物の潜在的な役割(Blacher et al., 2019)

2.筋萎縮性側索硬化症の疾患進行を緩和するための腸内細菌叢の標的化 (Zhang et al., 2017)

3.腸内細菌によって誘発される全身性および神経の炎症のC9orf72による抑制(Burberry et al., 2020)

例えば、酪酸などの健康物質を分泌する細菌のような特定の細菌を導入すると、それらのモデルでは病気の進行を劇的に遅らせることができます。

また、炎症を引き起こしたり、脳に損傷を与える毒素を分泌したりする可能性のある他の細菌を導入すると、進行を劇的に加速することができます。

結論

マイクロバイオーム がALSの進行に関与している可能性があることが非常に明らかになりつつあります。そして、ALS reversalsを経験した人々とより典型的な ALSの人々とでマイクロバイオームがどのように異なるかを知ることは非常に興味深いことです。

将来

その他の今後のStARプロジェクト

現在、他の新しいアイデアのための協力者と資金の両方を探しています。

  1. 私たちは、ALSの逆転を経験したすべての人から血液サンプルを採取し、RNA、タンパク質、およびサイトカインなどの免疫系の測定値を調べることができるようにしたいと考えています。
  2. ALSの逆転患者から採取した血液細胞や皮膚細胞は、人工多元性幹細胞を作ることができ、これらの運動ニューロンやグリア細胞の振る舞いを実際に調べることができます。

3.ALSの逆転患者の食事を見る ことを提案しています。 私たち は、これをどのように行うことができるかを考えていますが、 これは2つの理由で驚くほど困難です。

  • 食事を測定するための普遍的に認められた方法はなく、ALSの人々が時々試みるさまざまな珍しい食事をすべて捉えた方法を考え出す必要があります。
  • 一部の人々にとって、彼らのALSの逆転はずっと前に起こったので、私たちは人々に20年または30年前の彼らの食事が何であったかを思い出してもらわなければなりません。
  1. 最後に、ALSの逆転を経験した人の態度を研究して、その人の態度が病気の進行や回復に役割を果たしたかどうかを調べることを提案しています。可能ですが、研究することは難しいことです。

第５節　ALS Reversalsの再現（ROAR）

私たちが実施している 他の広範なプログラムは、創薬におけるこのセレンディピティの理論を中心に展開しています。

この理論は基本的に、ALSの逆転を持つ人々は、彼らが受けることに決めた治療のおかげで良くなったと主張しています。一部の人にとっては、それはこじつけに聞こえるかもしれませんが、研究者がこれまで考えもしなかった予想外の効果を患者が発見した例は、歴史を通じて数多くあります。

参考文献

トーマス・A・バン著「創薬におけるセレンディピティの役割」(2006年)は、最も有名な例である「V・イアグラ」を取り上げています。PfizerがViagraを研究して、心臓病を患っている人々を助けることができるかどうかを調べていたとき、彼らは何も起こっていないと思い、治療としてそれを除外しようとしていました。 しかし、研究に参加した男性は 名乗り出て、 勃起不全のためにこの薬を飲み続けたいと言いました。

そのように、ファイザーは完全にギアを変え、バイアグラは勃起不全の最初の薬になりました。

Nuedexta

別の例はNuedextaで、これはALSの進行を遅らせる可能性のある治療法として研究されていましたが、そうではありませんでした。私たちがそれをあきらめようとしたとき、研究の患者が前に出て、笑ったり泣いたりするのを制御するのに役立つと言いました。まさかそんなことになるとは思ってもみませんでしたが、私たちは その問題について振り出しに戻り、うまくいきました。

ROARプログラム

Bedlack博士は、これらの劇的なALS逆転に関連するいくつかの治療法の小規模なパイロット試験を行うために、ALS逆転の再現(ROAR)プログラムを作成しました。

これらのほとんどがFDAによって安全と見なされている栄養補助食品であり、非常に大きなシグナル、逆転を求めているため、ROAR試験は製薬会社が後援するものとは大きく異なる可能性があります。

  1. 彼らは非常に広範な選択基準を持つことができます
  2. 彼らは、プラセボではなく歴史的な対照を使用できます(すべての研究参加者は研究対象の治療を受けます)
  3. それらは完全に仮想的にすることができます(直接訪問する必要はありません)
  4. プロトコルは alsreversals.org ですぐに公開されるため、誰もがアクセスできます。
  5. 結果はリアルタイムで入手できます。たとえば、PatientsLikeMe は、特定の側面を測定するように訓練された患者のグループです。

私のIRBがそれらを承認するとすぐに、私はROARプロトコルを公開するつもりです、そしてあなたはなぜ私がそれをするのか尋ねるかもしれません。私がそうするのは、世界中に自己実験を試みている人々がいて、彼らがガイダンスを求めていることを知っているからです。だから、彼らが自分の医者に持って行くためのロードマップとして、これを出したのです。

Lunasin Trial

この試験は登録され、従来の試験よりもはるかに迅速に、そしてよりわずかなコストで回答を得ることができました。それは、ALSクリニックで見られる患者をよりよく代表する集団を登録しました。より進行した患者の参加を許可したにもかかわらず、従来の試験と同様に患者を維持しました。患者は、測定と記録において非常に従順で正確でした。詳細については、次の論文「LunasinはALSの進行を遅らせない:非盲検、単一施設、ハイブリッド仮想12か月試験の結果」を参照してください。

結論

この試験は、従来のほとんどの試験よりも、研究全体を通じて患者をよりよく追跡しました。これは、ALSFRS-Rを自分で測定する方法を人々に教えることができたためです。ある程度のトレーニングを受けた結果、彼らは私たちのチームの他のメンバーと同じようにそれを行いました。その後、これらの患者は、求められたとおりに毎月ウェブサイトにアクセスしてデータを入力するようになりました。このプロトコルを公開することで、世界中の何百人もの人々が、彼らのALSにとって妥当だと思うことを試す力を得ることができました。

これが、私たちがこれらの試験をより多く行っている理由です。

Theracurmin

次の研究では、黄色いスパイスであるターメリックに含まれる化合物、クルクミンという別のサプリメントを調査します。クルクミンがALS（筋萎縮性側索硬化症）の患者に役立つ可能性があるメカニズムは少なくとも4つあります：

  1. 抗炎症作用があります。
  2. 抗酸化作用があります。
  3. タンパク質の凝集を妨げます。
  4. 微生物叢を変化させます（少なくとも動物では）

ALSの細胞モデルでの前臨床研究では、クルクミンの形態が細胞に対して非常に有望な効果を示すことが確認されています。さらに、他国で行われたALS患者を対象とした2つの臨床試験でも、完璧ではないものの、いずれも有益な結果が得られました。

その上、55件のALSの回復例のうち9件は、何らかの形でクルクミンを摂取している間に発生しており、クルクミンは非常に安全で比較的安価であるようです。

2022年1月3日現在、Theracurmin試験は完全に登録されており、結果は2022年夏に利用可能になる予定です。

ALSFRS-Rの進行を、Lunasin試験と同じ方法で生成された歴史的対照と比較します。

また、患者と健康な対照者の両方に、研究の3つの異なる時点で便と唾液を収集してもらいます。これにより、微生物叢に関する多くの疑問に答えることができるようになります。例えば：

ALS患者と非ALS患者の間で本当に違いがあるのか？
進行が速いALS患者と遅いALS患者、または球麻痺型ALS患者と四肢型ALS患者の間で違いがあるのか？
クルクミンサプリメントTheracurminで微生物叢を変えることができるのか？
もし一部のサブセットでのみ変化が見られる場合、それはTheracurminに反応するサブセットなのか？

ALSの逆転は、人々が病気に抵抗力を持つようにするある種の内因性メカニズムや、これらの患者によって発見された治療法の新たな利点への手がかりを与える可能性があるため、重要です。